Un equipo que incluye a investigadores de la Clínica Mayo, descubrió, que un gen muy potente casi triplica el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Es el factor de riesgo genético más potente identificado en los últimos 20 años. Los descubrimientos fueron reportados este 14 de noviembre en la edición online del do New England Journal of Medicine.

El equipo incluyó a investigadores de 44 instituciones alrededor del mundo, incluyendo a 10 pertenecientes a los campus de la Clínica Mayo en Florida y Minnesota. El estudio fue liderado por John Hardy, Ph.D., un investigador del Instituto de Neurología de la University College London, quien fue profesor de la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida.

Los investigadores usaron nuevas técnicas de secuenciamiento para llegar al gen TREM2. Un secuenciamiento adicional de TREM2 fue entonces realizado, en parte, por la científica Aleksandra Wojtas en el laboratorio de Rosa Rademakers, Ph.D., en la Clínica Mayo en Florida. Estos estudios llevaron a la identificación de un conjunto de variantes raras de TREM2, que ocurrieron con mayor frecuencia en 1.092 pacientes con Alzheimer que en un grupo de control de 1.107 personas sanas.

La variante más común, R47H, fue luego evaluada en estudios de seguimiento de un gran número de pacientes con Alzheimer y de personas del grupo de control. Minerva Carrasquillo, Ph.D., una científica del laboratorio de Steven Younkin, M.D., Ph.D., en la Clínica Mayo, lideró el genotipado directo y el análisis de R47H en muestras de ADN de 1.994 pacientes con Alzheimer y 4.062 participantes del grupo de control — individuos verificados que no tuvieran Alzheimer.

Los pacientes y los participantes control fueron evaluados por médicos de la Clínica Mayo, encabezados por los co-autores Dennis Dickson, M.D.; Neill Graff-Radford, M.D.; y Ronald Petersen, M.D., Ph.D. Estos estudios de seguimiento mostraron inequívocamente que la variante R47H de TREM2 incrementa sustancialmente el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

“La variante TREM2 puede ser rara, pero es potente”, dice la Dra. Carrasquillo. “En nuestras series, estuvo presente en el 1.9% de los pacientes con Alzheimer y sólo en el 0.37% de los controles. Este fuerte efecto rivaliza con la bien establecida variante genética conocida como APOE 4, y ambas fueron observadas en nuestro estudio y en el estudio independiente liderado por deCODE que fue publicado con el nuestro. R47H no es completamente penetrante — es decir que no todas las personas que tengan la variante desarrollarán Alzheimer y en aquellos que sí, otros genes o factores ambientales también jugarán un rol — pero tal como APOE 4 aumenta sustancialmente el riesgo”.

El doctor Younkin comenta: “R47H es la primera variante ‘goldilocks’ que muestra una fuerte asociación con la enfermedad de Alzheimer”. Ahora que se identifican usando las nuevas tecnologías de secuenciación, las variantes “goldilocks” son un importante tipo de variante rara llamada así porque están en su punto, no son tan raras y son suficientemente fuerte para mostrar una asociación altamente significativa en estudios genotípicos con seguimiento correcto y fuerte como el conducido por la Clínica Mayo.

“Existe un amplio consenso de que la prevención es la mejor manera de manejar la enfermedad de Alzheimer”, dice el Dr. Younkin. “Según mi punto de vista, variantes comunes como APOE 4 y variantes ‘goldilocks’ como TREM2 R47H son importantes porque podrían usarse, principalmente, para identificar muchos personas sanas en riesgo de tener enfermedad de Alzheimer que podrían ser adecuados para estudios de prevención.

“Pacientes cuya enfermedad de Alzheimer es conducida por variantes genéticas de alto riesgo frecuentemente transmiten esas variantes a sus hijos. Ahora sabemos que a la patología de la enfermedad de Alzheimer le toma un largo tiempo presentar síntomas, por lo que la prevención en hijos que reciben estas variantes podría idealmente comenzar cuando sus padres de más edad son diagnosticados”.

“La variante encontrada en nuestro estudio identifica un fascinante nuevo gen de la enfermedad de Alzheimer, TREM2, el cual se involucra en el sistema inmune”, dice la Dra. Rademakers. “Esto calza bien con otra evidencia que relaciona al sistema inmune con la enfermedad de Alzheimer, pero se requieren estudios adicionales para establecer que R47H, de hecho, actúa a través de la alteración de la función inmune. Afortunadamente, esta variante cambia un amino acido en TREM2 y esto facilitaría enormemente los estudios biológicos que siguen”.

El estudio de la Clínica Mayo fue financiado por el Programa Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren Alzheimer´s Disease Research y a través de becas entregadas por el Instituto Nacional del Envejecimiento a los investigadores Petersen, Rademakers y Younkin.

Para más información acerca de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un email a intl.mcj@mayo.edu.